рефераты
Главная

Рефераты по рекламе

Рефераты по физике

Рефераты по философии

Рефераты по финансам

Рефераты по химии

Рефераты по хозяйственному праву

Рефераты по цифровым устройствам

Рефераты по экологическому праву

Рефераты по экономико-математическому моделированию

Рефераты по экономической географии

Рефераты по экономической теории

Рефераты по этике

Рефераты по юриспруденции

Рефераты по языковедению

Рефераты по юридическим наукам

Рефераты по истории

Рефераты по компьютерным наукам

Рефераты по медицинским наукам

Рефераты по финансовым наукам

Рефераты по управленческим наукам

Психология и педагогика

Промышленность производство

Биология и химия

Языкознание филология

Издательское дело и полиграфия

Рефераты по краеведению и этнографии

Рефераты по религии и мифологии

Рефераты по медицине

Рефераты по сексологии

Рефераты по информатике программированию

Краткое содержание произведений

Реферат: Вирусные гепатиты

Реферат: Вирусные гепатиты

Р Е Ф Е Р А Т

Вирусные гепатиты

Калинин Н.Е.

Вирусные гепатиты

I. Клинико-эпидемиологические особенности и этиология


Вирусные гепатиты ­ группа антропонозных вирусных заболеваний с различным механизмом передачи и особенностями патогенеза, объединенных гепатотропностью возбудителей и обусловленным этим сходством клинических проявлений (желтуха, интоксикация, гепатоспленомегалия).

В настоящее время уже доказано существование семи относящихся к различным группам вирусов, которые являются возбудителями одноимённых вирусных гепатитов (ВГ): вирус гепатита А (HAV) ­ возбудитель вирусного гепатита А (ВГА), вирус гепатита В (HBV) ­ возбудитель ВГВ, вирус гепатита С (HCV) ­ возбудитель ВГС, вирус гепатита D (дельта вирус ­ HDV) ­ возбудитель ВГD, вирус гепатита Е (HEV) ­ возбудитель ВГЕ, вирус гепатита F (HFV) ­ возбудитель BГF, вирус гепатита G (HGV) ­ возбудитель BГG.

Как полагают, этим списком далеко еще не исчерпываются все возбудители ВГ.

ВГ широко распространены на всех континентах, занимая по числу пораженных второе место после гриппа. Если также учесть, что регистрируются далеко не все случаи заболеваний ВГ (мимо внимания врача проходят безжелтушные, стертые, легкие формы), частоту неблагоприятных исходов и длительность течения заболевания, то по своей социальной значимости ВГ, безусловно, превосходят грипп и другие ОРВИ.

Как свидетельствуют статистические данные - в мире (по неполным данным) около 300 млн человек инфицированы HBV (хронический гепатит, носительство). Как подчеркивалось на IX Международном конгрессе по ВГ и заболеваниям печени (Рим, 1996), частота выявления маркеров ВГ, особенно HCV, у людей с хронической патологией печени столь велика (до 75­80%), что хроническими гепатитами, пожалуй, следует заниматься не гастроэнтерологам, а инфекционистам. Чрезвычайно велика (от 17 до 90%) инфицированность больных отделений гемодиализа, трансплантации органов, гематологических стационаров. Очень часто HBV u HCV обнаруживаются при гепатоцеллюлярной карциноме (до 90% случаев). В последние годы выявлена способность некоторых вирусов (особенно HBV) к мутациям, что затрудняет их выявление, а возможность вертикальной передачи (от матери, больной ВГВ или носителя HBV) ­ раннее формирование хронического гепатита у ребенка.

Этиологическая расшифровка ВГ началась в 1962 г, когда был обнаружен первый маркер ВГ ­ HBsAg. Дальнейшие исследования показали, что поражение печени вызывают разные, весьма отличающиеся по свойствам (табл. 1) и характеру взаимоотношений с человеческим организмом вирусы. Таким образом, при появлении у больного желтухи врачу приходится иметь дело с совершенно различными по своей этиологии заболеваниями, не дающими к тому же перекрестного иммунитета, вследствие чего человек может болеть вирусными гепатитами неоднократно.

Таблица 1. Особенности вирусов – возбудителей вирусных гепатитов

Особенности

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

Групповая прина-
длежность

Пикорна-вирус
(энтеровирус 72)

Гепадна-
вирус

Флави-вирус

Рибозин
(дефектный вирус)

Калици-
вирус

Серологические
варианты

относительно одноро-
ден, существуют раз-
личные штаммы

несколько
субтипов
(а, у и др.)

несколько
субтипов
(не менее 6)

2 формы – малая
(с большей патоген-
ностью) и большая

неодноро-
ден

Нуклеиновая
кислота вируса

РНК ДНК РНК РНК РНК

Устойчивость при
кипячении

погибает через 5 мин 30–40 мин 30–40 мин 3–5 мин 3–5 мин

Место и реплика-
ции вируса

в протоплазме
пораженной клетки

в ядре

в прото-
плазме

в ядре

в прото-
плазме

Размер вирусной
частицы, нм

20 40 50–60 35–37 23–25

Связь с онколо-
гическими забо-
леваниями

+ + +

Примечание. В таблицу не включены сведения о HFV u HGV, поскольку они только начинают изучаться, и имеющиеся данные пока противоречивы.

Ещё в 1973 году было принято решение ВОЗ о раздельной регистрации вирусных гепатитов (тогда речь шла о ВГА и ВГВ). Затем ВГ неуточненной этиологии были объединены в группу “ни А, ни В гепатитов”, позже расшифрованную как ВГС и ВГЕ. В настоящее время специальные методы позволяют четко идентифицировать 5 различных гепатитов (ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD, ВГЕ). (Тем большее недоумение вызывает тот факт, что большинство врачей все еще при направлении больных в стационар пользуются термином, принятым еще в 1898 году,­ “болезнь Боткина”). Надежных маркеров для распознавания гепатитов F u G пока нет, их объединяют в группу “ни А, ни Е гепатитов”.

Несмотря на значительные различия в эпидемиологии, клинике, осложнениях и исходах ВГ различной этиологии (табл. 2), существует ряд признаков, позволяющих объединить все эти заболевания в единую группу. Основные общие черты ВГ таковы.

1.    Все ВГ ­ антропонозы.

2.    Все возбудители ­ вирусы, основным органом-мишенью для которых является печень.

3.    В основе развития болезни лежит нарушение функции печени в результате цитолиза гепатоцитов.

4.    Для типичных случаев характерна цикличность течения болезни: периоды инкубационнный, преджелтушный, желтушный (выделяют период нарастания, разгара и угасания желтухи), реконвалесценции и остаточных явлений. Длительность каждого периода определяется этиологией, дозой возбудителя, способом его проникновения в организм, генетическими особенностями и реактивностью человека, наличием и характером сопутствующих заболеваний, адекватностью лечебных мероприятий и другими факторами.

5.    Ведущие клинические симптомы сходны, как и патогенез большинства из них.

6.    Особенности изменения основных биохимических показателей, их динамика, диагностическая и прогностическая оценка однотипны.

7.    Закономерное, хотя и в различной степени, вовлечение в патологический процесс других органов и систем (преимущественно дигестивной).

8.    Возникновение стойкого типоспецифического иммунитета после перенесенных заболеваний.

Особенности

ВГА

ВГВ

ВГС

ВГD

ВГЕ

Преимущественный
механизм передачи

фекально-
оральный

парентеральный,
половой, верти-
кальный

парентераль-
ный

парентеральный фекально-оральный

Фактор передачи

вода, пища

все биологичес-
кие жидкости
человека

преимущест-
венно кровь

преимуществен-
но кровь

вода

Группы риска

дети

медики, реципи-
енты крови, поло-
вые партнеры
больных и носи-
телей, наркоманы

больные
отделений
гемодиализа,
наркоманы

больные ВГВ,
носители HBV

18-20 летние, лица,
приезжающие из
стран Азии и
Африки

Распространение

повсеместное повсеместное повсеместное

всюду, но в
основном Азия

Раньше – Азия,
Африка; сейчас – в
Европе не только
завозные случаи

Максимум
заразительности

последние дни
инкубационного
и первые дни
преджелтуш-
ного периода

всё время, пока
есть HBsAg и,
особенно, HBеAg

всё время,
пока есть
вирусная RNA

всё время, пока
есть HBsAg и,
особенно, HBеAg

последние дни
инкубационного и
первые дни
преджелтушного
периода

Характер течения

преимуществен-
но циклическое

много вариантов

много
вариантов

коинфекция –
циклическое;
суперинфекция –
волнообразное

преимущественно
циклическое (есть
2 фазы повышения
AлАT)

Тяжесть течения
(преимущественная)

лёгкое, средне-
тяжёлое

средне-тяжёлое,
тяжёлое

лёгкое

средне-тяжёлое,
тяжёлое

легкое, у беремен-
ных – тяжелое

Сезонность

лето-осень круглый год круглый год круглый год лето-осень

Носительство

+ + +

Хронизация

+ (10–30%) + (50–70%) + (10–30%)

Цирроз печени

+ + +

Рак печени

+ + +

Хрон. заболев. ди-
гестивной системы

+ + + + +

Основные патогенетические особенноcти ВГ обусловлены нарушением функции гепатоцитов ­ главной мишени вирусов. Механизм повреждения гепатоцитов различен при ВГ различной этиологии. При ВГА происходит непосредственное воздействие вируса, проникшего в клетку, размножение вируса приводит к её гибели. В случаях ВГВ главная роль принадлежит иммунным реакциям ­ иммунный цитолиз с участием Т-лимфоцитов-киллеров, в дальнейшем ­ антителозависимый иммунный цитолиз, аутоиммунные реакции. При ВГС многие механизмы сходны с таковыми при ВГВ, но HCV способен, в отличие от HBV, и сам вызывать цитопатогенное действие, подобно HAV. Кроме того, велика роль аутоиммунных реакций, а вот антителозависимый иммунный цитолиз выражен слабее. Вирус гепатита D оказывает прямое цитопатогенное действие, иммунное воспаление слабо выражено, что и объясняет отсутствие эффекта от применения иммуносупрессивных препаратов. При ВГЕ, как и при ВГА, преобладает непосредственное цитопатогенное действие вируса на клетку, но холестазы и железистая трансформация клеток встречаются чаще.

В норме гепатоцит живет до 150 дней, выполняя огромное количество различных химических реакций. Он принимает самое активное участие в белковом (расщепление белков, синтез альбуминов, многих факторов свертываемости крови, ферментов, отдельных фракций глобулинов и др.), углеводном (промежуточный обмен углеводов, обеспечение энергетических трат организма за счёт мобилизации глюкозы и др.) и липидном (превращение жиров в энергетический материал, синтез липидов клеточных мембран и т.д.) обмене. Печень также участвует в пигментном обмене, синтезе и усвоении многих витаминов, синтезе и гидролизе ряда гормонов, обезвреживании эндо- и экзотоксинов, обмене микроэлементов и др. Таким образом, печень ­ это лаборатория организма, поддерживающая химический гомеостаз, и её дисфункция приводит к расбалансированию деятельности практически всех систем. Появляющиеся при этом в крови биологически активные вещества и нарушения кровообращения особенно сказываются на органах дигестивной системы. В результате у больных развиваются реактивный панкреатит, холецистит (отек слизистой жёлчного пузыря), патология желудка (гастрит, иногда ­ эрозивный, в отдельных случаях ­ язва), кишечника (недостаточность переваривания в результате нарушения поступления жёлчи, в более поздние сроки ­ кишечный дисбактериоз). Поэтому каждый врач, лечащий больного ВГ, должен учитывать, что особенности клинического течения и исход болезни в значительной мере определяются степенью взаимного влияния печени и других органов дигестивной системы, преморбидным состоянием этих органов.

Желтуха, один из наиболее ярких симптомов ВГ, обусловлена тем, что при повреждении гепатоцита нарушается разделение его функций (в норме через билиарный полюс клетки в жёлчные канальцы выделяются различные компоненты жёлчи, через синусоидальный ­ продукты метаболизма в кровь и лимфу), все продукты поступают непосредственно в кровь. Нарушается отток жёлчи, возникает отёк печёночной паренхимы.

Очищение организма от возбудителя происходит благодаря действию специфических противовирусных антител. Но HBV, HCV, HDV могут длительное время (пожизненно) сохраняться в гепатоците.

Классификация ВГ достаточно сложна. Мало установить этиологию ВГ, следует еще и дать ему характеристику с учётом длительности, характера процесса и тяжести его течения, выраженности клинических проявлений (табл. 3).

Таблица 3. Классификация вирусных гепатитов

По длительности острый (до 3 мес)
затяжной (до 6 мес)
хронический (свыше 6 мес)*

По выраженнос-
ти клинических
проявлений

бессимп-
томные
формы

носительство*

субклиническое
течение

манифе-
стные
формы

безжелтушные
желтушные

По характеру
течения

циклическое

ацикли-
ческое

с обострениями
с рецидивами*

По тяжести
течения

лёгкое течение
среднетяжёлое
тяжёлое

фульми-
нантные
формы

ранние (возникают в
первые 2–3 недели
болезни)

поздние (на 7–8
неделе)

По характеру
патологического
процесса в
печени

с преобладанием цитолитичес-
кого синдрома

с преобладанием холестатичес-
кого синдрома

холестатические формы

* Кроме гепатитов А и Е

Прокомментируем некоторые положения приведенной классификации.

Носительство устанавливается в случае, когда обнаруживаются только вирусы без каких-либо клинических и биохимических признаков нарушения функции печени.

Субклиническое течение характеризуется отсутствием клинических проявлений при наличии различной степени выраженности функциональных нарушений, которые определяют по биохимическим тестам.

Об обострении можно говорить, если ухудшение самочувствия и/или биохимических показателей наступило еще до полной санации организма, о рецидиве ­ если это же произошло после полного выздоровления и нормализации всех показателей.

О преобладании цитолиза свидетельствует интоксикационный синдром на фоне различной интенсивности желтухи, высокой активности ферментов цитолиза (AлAT u AcAT) при отсутствии кожного зуда.

О преобладании холестатического синдрома свидетельствуют наличие интенсивной яркой желтухи и кожного зуда при весьма умеренных явлениях общей интоксикации и невысоком уровне цитолитических ферментов в крови.

Холестатические формы характеризуются длительной (иногда 5­6 недель и более) упорной желтухой, резким мучительным кожным зудом при отсутствии признаков общей интоксикации и лишь незначительно повышенной активности цитолитических ферментов.

Для оценки степени тяжести течения ВГ обращают внимание на выраженность общеинтоксикационного синдрома (слабость, тошнота, рвота, головокружение, размеры и консистенция печени, геморрагический синдром, поведение больного). Следует помнить, что биохимические показатели и тяжесть состояния не всегда и не полностью коррелируют. Наиболее прогностически неблагоприятны фульминантные (молниеносные, внезапно развивающиеся формы). При этом быстро про-грессирует печёночная недостаточность и так же быстро, в течение нескольких дней развивается её следствие ­ острая печёночная энцефалопатия.

В клинической картине ВГ различают несколько периодов, длительность и особенности течения которых в значительной степени определяются возбудителем (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика периодов болезни при вирусных гепатитах различной этиологии

Этиология
ВГ

Инкубационный
период

Период клинических
проявлений

Восстано-
вительный
период

Исходы

преджел-
тушный

желтуш-
ный

ВГА 7–50 дн 3–7 дн 7–15 дн 1–2 мес выздоровление
ВГВ 1,5–6 мес до 3–4 нед 3–5 нед

до 6 мес и
более

выздоровление, хронизация,
носительство, рак

ВГС до 14 нед 7–8 дн 3–5 нед

до 6 мес и
более

выздоровление, хронизация,
носительство, рак

ВГD

коинфекция 1,5–6 мес
суперинфекция 1–2 мес

до 3–4 нед 3–5 нед

до 6 мес и
более

выздоровление, хронизация,
носительство, рак

ВГЕ 14–50 дн 3–9 дн 1–6 нед 2–3 мес выздоровление

Преджелтушный период имеет несколько вариантов течения.

1.    Астено-вегетативный (встречается при всех ВГ).

2.    Диспептический (встречается при всех ВГ, но чаще при ВГА и ВГЕ, т.к. именно для этих гепатитов характерна энтеральная фаза).

3.    Артралгический (характерен для ВГВ, ВГС, ВГD). Боли в суставах при этом не сопровождаются их деформацией, при-знаками воспаления.

4.    Псевдогриппозный или гриппоподобный (характерен для ВГА и ВГЕ). Лихорадка держится не более 2­3 дней, катаральные симптомы отсутствуют.

5.    Аллергический (бывает, хотя и редко, при ВГВ, ВГС, ВГD). При этом появляются зудящие уртикарные высыпания, может повышаться температура.

Чаще всего встречается смешанный вариант, когда сочетаются признаки двух-трёх вариантов.

Желтушный период наступает тогда, когда уровень билирубина в 1,5­2 раза превышает норму (рис.). Но обычно за 1­2 дня до этого больные обращают внимание на изменение цвета мочи (темнеет) и кала (светлеет). В последующие дни желтуха нарастает, но её интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью интоксикационного синдрома. Тем не менее, снижение аппетита, утомляемость ­ типичные проявления этого периода. Могут возникать боли в животе, свидетельствующие в большей степени о холецистите, дискинезии желчевыводящих путей, панкреатите. В разгаре болезни четко определяются увеличение печени и селезенки. Артериальное давление имеет тенденцию к снижению, нередко выявляется брадикардия. С момента мочевого криза (количество мочи увеличивается, она светлеет) желтуха начинает уменьшаться.


Рисунок. Соотношение концентрации билирубина и активности
органоспецифического печеночного фермента АлАТ в
различные периоды болезни.

Следует помнить об особенностях различных ВГ, помогающих распознать этиологию болезни ещё до проведения специальных методов исследования.

Вирусный гепатит А:

·     болеют преимущественно дети и люди молодого возраста;

·     заболевание может возникать в виде вспышек;

·     максимум заболеваемости приходится на конец лета ­ осень; обычно заболевание начинается остро;

·     у большинства больных в преджелтушном периоде наблюдается кратковременная (1­3 дня) лихорадка без катаральных явлений;

·     с момента появления желтухи состояние обычно улучшается;

·     в большинстве случаев заболевание протекает легко;

·     хронизация, рецидивы не характерны.

Вирусный гепатит В:

·     имеются указания на перенесенные в прошлом (за 1,5­6 мес до данного заболевания) операции, парентеральные манипуляции;

·     заболевание обычно возникает в виде единичных случаев, но следует помнить о возможности групповых заболеваний среди наркоманов, у половых партнеров;

·     заболевание развивается постепенно, медленно;

·     преджелтушный период чаще протекает по типу артралгического, диспептического, выраженного астено-вегетативного синдромов без лихорадки;

·     с момента появления желтухи самочувствие не только не улучшается, но часто ухудшается, интоксикация может сохраняться до мочевого криза;

·     в преджелтушном и желтушном периодах возможны различные аллергические проявления;

·     заболевание чаще протекает в среднетяжелой форме;

·     возможны затяжное течение, переход в хроническую форму, носительство.

Вирусный гепатит С:

·     заболевание чаще возникает у лиц, перенесших переливание крови или её компонентов, реципиентов органов и тканей, наркоманов, ВИЧ-инфицированных;

·     начинается очень постепенно, часто без четко выраженного преджелтушного периода;

·     протекает преимущественно в виде легких форм, тем не менее, в большинстве случаев дает хронизацию (эта особенность послужила основанием для того, чтобы ВГС называть “ласковый убийца”);

·     на фоне “легкого течения” у больных могут выявляться значительно увеличенные печень и селезёнка, не соответствующие по своим размерам и плотности ни тяжести течения, ни остроте процесса;

·     HCV-инфекция иногда распознается лишь тогда, когда у больного уже сформировался цирроз печени;

·     заболевание нередко протекает с периодическими ферментативными обострениями, которые обычно не распознаются клинически.

Дельта гепатит:

·     группы риска те же, что ВГВ, особое внимание ­ имеющим маркеры ВГВ; ­ у 60% больных еще в преджелтушном периоде возникает лихорадка, сохраняющаяся и в желтушном периоде;

·     часто появляются боли в правом подреберье;

·     если заболевание протекает по типу коинфекции, то протекает достаточно тяжело, но заканчивается чаще полным очищением организма от возбудителя; если по типу суперинфекции ­ то характерны обострения, рецидивы, хронизация;

·     применение кортикостероидов отягощает течение заболевания.

Вирусный гепатит Е:

·     особую группу риска представляют лица, посещавшие страны Азии, Африки, Южной Америки. (В 1996 году были вспышки и в Украине!);

·     типичен взрывной характер эпидемий, связанных с определенными источниками водоснабжения;

·     заболевают преимущественно люди молодого возраста (15­18 лет);

·     заболевание начинается остро, как при ВГА, но самочувствие после снижения температуры и появления желтухи не улучшается;

·     у большинства больных еще в преджелтушном периоде появляется выраженный болевой синдром (боль локализуется в правом подреберье и эпигастральной области), он сохраняется и при появлении желтухи;

·     вирус поражает не только гепатоциты, но и почечную ткань, поэтому гепатит нередко сочетается с гломерулонефритом;

·     у беременных ­ очень тяжелое течение с высокой летальностью (от 30 до 60%);

·     наблюдается двуфазное повышение активности трансфераз, что не имеет, как правило, клинического отображения;

·     кортикостероиды отягощают течение ВГЕ.

Вирусный гепатит F:

·     вирус содержит ДНК, размеры его 27­37 nm, по морфологии сходен с аденовирусами;

·     вызывает спорадический “ни А, ни Е” гепатит с фекально-оральным механизмом передачи;

·     в пораженной клетке вирус вызывает цитопатогенный эффект. (Полагают, однако, что это действие обусловлено не самим вирусом, а его способностью усиливать действие других вирусов (в частности, у 50% больных ВГЕ обнаружен HFV);

·     клинические проявления сходны с таковыми при ВГА.

Вирусный гепатит G (ВГG):

·     возбудитель ­ ДНК-содержащий вирус, выделенный из группы С-вирусов, относится к флавивирусам;

·     по своей структуре вирус неоднороден, уже сейчас известно 3 варианта HGV;

·     основной механизм заражения ­ парентеральный;

·     группы риска ­ реципиенты крови и органов (органы, использующиеся для пересадки в 17% содержат HGV); вирус обнаруживают также в лимфоцитах;

·     часто сочетается с ВГС (20­90%). При таком сочетании увеличивается вероятность возникновения фульминантных форм; может сочетаться также с ВГА, ВГВ (до 20%);

·     в группе “ни А, ни Е гепатитов” 7,5% случаев заболевания вызваны HGV, но среди фульминантных форм в этой же группе 42,9% приходится на долю ВГЕ;

·     вирус может персистировать годы, не вызывая хроническую патологию печени, но может быть причиной формирования гепато-целлюлярной карциномы, цирроза, хронического гепатита;

·     в отличие от других ВГ, при ВГG AcAT значительно выше AлAT (в 2­2,5 раза).

Следует подчеркнуть, что остаётся ещё много спорных вопросов, касающихся патогенеза, клиники, исходов ВГF и ВГG, однако, роль их в патологии печени несомненна.

В настоящее время особое внимание приобретает проблема гепатитов-микст. При этом клиника не всегда складывается из суммы симптомов, присущих каждому из заболеваний.

Наиболее серьезное осложнение, которое может возникнуть в ходе ВГ,­ острая печёночная энцефалопатия (ОПЭ). В её течении различают 4 стадии.

I стадия (прекома, начальный период) характеризуется изменением поведения больного, эмоциональной нестабильностью, сонливостью днём, появлением “хлопающего тремора”.

Во II стадии (прекома, заключительный период) у больного появляется спутанность сознания, нарушается ориентация в окружающем, нередко бывает психомоторное возбуждение.

В III стадии (начальный период комы) утрачивается контакт с больным, но реакция его на боль ещё сохранена.

В IV стадии (глубокая кома) реакция на окружающее, даже на болевые раздражения полностью утрачивается.

Эти клинические проявления ОПЭ сочетаются с другими угрожающими проявлениями: размеры печени уменьшаются, она становится мягкой, а затем может совсем “спрятаться” за реберную дугу; появляются кровоизлияния на коже, иногда носовые, желудочные кровотечения; возможно повышение температуры до 38°С и выше; прогрессируют изменения биохимических показателей, свидетельствующих о нарушении функции печени. У молодых лиц в II­III стадии ОПЭ чаще наблюдается метаболический ацидоз, у пожилых ­ алкалоз, что необходимо учитывать при назначении лечения.

Летальность при развитии ОПЭ III и тем более IV степени может достигать 80­90%.

II. Осложнения, исходы, диагностика и принципы лечения

Помимо острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) при фульминантных формах ВГ может развиваться и другое грозное осложнение – острая почечная недостаточность (ОПН), в основе которой лежит микротромбирование почечных капилляров в фазе гиперкоагуляции диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Таким образом, при особо тяжелом течении ВГ в результате резкого нарушения функций печени может развиваться комплекс патологических реакций и состояний – ОПЭ, ОПН, ДВС. Эти осложнения присущи главным образом ВГВ и ВГD, а также ВГЕ у беременных. Очень редко возникают при ВГА и ВГС. Не исключено, что они встречаются также при “ни А ни Е гепатитах”.

ДВС в фазе гипокоагуляции может явиться причиной возникновения массивных кровотечений – желудочных, маточных и др. Более того, возникшие на фоне ВГ эрозии и даже язвы слизистой желудка нередко становятся в последующем анатомическим субстратом для возникновения кровотечений.

Особое значение имеет острый ВГ во время беременности. На его фоне могут происходить самопроизвольные выкидыши. У ребенка, родившегося от матери, перенесшей ВГВ, независимо от срока беременности велика вероятность формирования хронического гепатита. При ВГЕ у беременных часто возникают фульминантные формы.

Нарушение кровообращения в гепатобилиарной системе на фоне ВГ может быть одной из причин формирования реактивного панкреатита (что усугубляет диспептический, болевой, интоксикационный синдромы) и одним из факторов развития хронической патологии поджелудочной железы.

Отек головки поджелудочной железы может приводить к тому, что к печеночным факторам холестаза присоединяется внепеченочный. Нарушение поступления желчи в желчный пузырь сопровождается развитием воспалительного процесса в нем (острый холецистит или обострение хронического).

Снижение реактивности организма нередко создает основу развития воспалительных процессов в различных органах, особенно при наличии определенных предпосылок (отягощенный анамнез).

Наиболее характерные исходы острых ВГ различной этиологии (выздоровление, носительство вируса, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) представлены в таблице 2 (см. “Лiкування та дiагностика”, 1997, № 1, с. 34). Кроме того, возможно полное восстановлени функции печени при формировании в дальнейшем хронической патологии дигестивной системы (панкреатит, холецистит, гастрит и др.).

Хронический гепатит (ХГ) после острого ВГВ развивается у 15–20% больных. Этому способствуют алкоголизм, нарушение питания, неправильное, иногда излишне активное и патогенетически необоснованное лечение, генетические факторы и др. Прогностически неблагоприятным является длительная (более 1,5 – 3 мес) HBs-антигенемия и длительное (более 1,5 – 2 мес) персистирование HBeAg.

В соответствии с международной классификацией 1988 г. выделяют две основные, патогенетически различающиеся формы хронического ВГВ – репликативную и интегративную.

Репликативная (HBeAg-положительная) форма протекает обычно по типу хронического активного гепатита (ХАГ). Степень снижения клеточного и гуморального иммунитета, наличие аутоиммунных реакций при этом определяют его прогноз, что получило отражение и в названии: ХАГ с медленно прогрессирующим течением (если выявляется только снижение иммунитета), ХАГ с быстро прогрессирующим течением (если присоединяются к тому же аутоиммунные реакции и появляются антитела к печеночному липопротеиду). В последнем случае создаются условия для более быстрого перехода заболевания в цирроз и далее даже в гепатоцеллюлярную карциному.

При интегративной форме ХГ HBeAg в крови отсутствует, а в гепатоците вирус сохраняется в интегрированном состоянии. В кровь при этом поступают “пустые” вирусные частицы. Такой гепатит получил название “хронический персистирующий гепатит” (ХПГ). Он протекает обычно длительнее и доброкачественнее, чем ХАГ, но его финал может быть таким же.

В поледние годы взгляд на классификацию ХГ претерпел изменения. В 1994 году Всемирный конгресс гастроэнтерологов (WCOG) поддержал предложение Международной рабочей группы об изменении терминологии хронических гепатитов. Было признано нецелесообразным разделение хронических гепатитов на ХАГ и ХПГ. Однако в наших инструктивных документах эта классификация пока не узаконена, термины “ХПГ” и “ХАГ” встречаются во всех медицинских руководствах. Врач, знакомясь с литературой, должен иметь представление об обеих классификациях. Тем более, что принципы разделения хронического ВГС на ХАГ и ХПГ недостаточно четко обоснованы и эти термины применительно к нему практически не используются.

Диагностика. Помимо учета клинических проявлений, описанных в первой части статьи, в диагностике ВГ большое значение имеют результаты лабораторных исследований. Обычные клинические анализы крови, мочи, кала каких-либо специфических изменений не выявляют. При отсутствии сопутствующей патологии могут быть умеренные лейкопения и лимфоцитоз, нормальная или замедленная СОЭ.

В моче в преджелтушном периоде выявляется повышенный уровень уробилина, при развитии желтухи становится положительной реакция на желчные пигменты (моча темнеет).

В разгаре болезни (на высоте желтухи) кал может приобрести серую окраску, а реакция на стеркобилин становится отрицательной.

Особая роль при обследовании больных ВГ принадлежит биохимическим методам исследования крови (табл. 5), позволяющим оценить разные стороны деятельности печени и даже прогнозировать течение болезни.

Таблица 5. Основные биохимические показатели функционального состояния печени при вирусных гепатитах

Показатель

Норма

Направленность изменений

Показатели цитолиза

Аланинаминотрансфераза (АлАТ) 0,1–0,7 нмоль/(ч•л) или 20–40 ЕД Значительно повышается
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 0,1–0,45 нмоль/(ч•л) или 10–15 ЕД –"–
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 100–340 МЕ Повышается

Показатели синтетической способности

Общий белок 65–85 г/л Снижается пропорционально тяжести
Протромбин 80–100% –"–
Фибриноген 2–4 г/л –"–
Тимоловая проба До 4 ЕД

А, Е – повышается
В, С, D – норма или снижается

Холестерин 3,9–6,5 ммоль/л Снижается при тяжелом течении, но повышается при холестазе

Показатели выделительной функции

Билирубин

Общий 8,5–20,5 мкмоль/л
Прямой 0–3,4 мкмоль/л

Повышается за счет прямого, иногда значительно
Щелочная фосфотаза (ЩФ) 1–3 мкмоль/(ч•л) или до 5 ЕД Значительно повышается при холестазе

Все исследования проводят в динамике, используя один и тот же метод – либо кинетический, либо колориметрический. Кроме того, обязательно следует сопоставлять показатели.

АлАТ – это органоспецифический фермент печени, АсАТ – фермент множественной локализации. Обычно соотношение АлАТ: АсАТ > 1,0. При тяжелом течении ВГ этот показатель приближается к 1,0 или становится меньше. Важно помнить, что если исследование проводится колориметрическим методом, то АлАТ и АсАТ следует определять не только в цельной, но также в разведенной в 10 раз сыворотке, и лишь в этом случае можно выявить истинное повышение их уровня.

Кроме содержания общего белка желательно определять уровень альбуминов (А) и глобулинов (Г). В норме соотношение А/Г составляет 1,2–1,5. При ВГпроцесс синтеза альбумина, происходящий в печени, нарушается, и А/Г может приближаться к 1,0 или стать меньше, что отражает тяжесть течения болезни.

При определении ЛДГ особое значение имеет возможность исследования фракций фермента, т.к. лишь одна из них (ЛДГ5) содержится преимущественно в печени и, следовательно, может отражать ее состояние.

Помимо общего билирубина следует определять его прямую и непрямую фракции. В норме в крови содержится преимущественно непрямой билирубин, а при ВГ отмечается значительное преобладание прямого. Повышение уровня непрямого билирубина у больных и/или реконвалесцентов происходит при длительном холестазе, синдроме Жильбера.

Иммунологические методы используются при ВГ для их этиологической расшифровки (необходимость в которой определяется эпидемиологическими особенностями, некоторыми различиями в отношении больных к лекарственным препаратам, в частности, кортикостероидам, интерферону), а также выявления степени сенсибилизации (аутоантитела к печеночному липопротеиду, иммунные комплексы), что помогает прогнозировать исходы.

Для установления этиологии ВГ методом иммуноферментного анализа (ИФА) или радиоиммунного анализа (РИА) с помощью стандартных тест-систем определяют наличие специфических маркеров.

ВГА. Об остроте процесса свидетельствуют антитела класса М (анти-HAVIgM). Они появляются еще в инкубационном периоде и сохраняются до 3–5 месяцев. Анти-HAVIgG появляются почти одновременно, но сохраняются несколько лет, свидетельствуя о перенесенной в прошлом инфекции и защищая от повторного заражения. Вирус может быть специальными методами выделен из кала в последнюю неделю инкубационного периода и первую неделю болезни. Таким образом, когда у больного появляется желтуха, он уже практически не заразен.

ВГВ. В сыворотке крови можно выявить как отдельные антигены, так и антитела к ним. HBsAg появляется первым – уже через 1–2 нед после инфицирования, редко позже; на фоне клинических проявлений может персистировать. Если сохраняется более 7 мес, то велика угроза хронизации. Наличие только HBsAg не является доказательством того, что этот больной в настоящее время болен именно ВГВ, т. к. HBs-антигенемия может быть всего лишь проявлением носительства.

Антитела М к HBsAg появляются на 4–12 нед после заражения, но выявляются позже, обычно после исчезновения HBsAg. Титры анти-HBsIgM растут медленно, в течение нескольких месяцев, затем их сменяют анти-HBsIgG, которые сохраняются до 10 лет и более.

HBcAg можно обнаружить только в печени при пункционной биопсии.

Анти-HBcIgM выявляются в крови с первыми признаками болезни, но титры невысоки и обнаруживаются примерно у 40–45% больных, что объясняет их относительно малую диагностическую ценность. Анти-HBcIgM могут сохраняться до 1,5 – 2 лет, анти-HGcIgG – 5–7 лет.

HBeAg – это антиген инфекциозности, показатель остроты процесса. Появляется почти одновременно с HBsAg,но длительность его пребывания в крови определяет особенности течения и прогноз ВГВ. Если HBeAg обнаруживается в крови более 10 нед, часто наступает хронизация.

Анти-HBeIgM появляются после исчезновения HBeAg, что свидетельствует о начавшемся выздоровлении. Эти антитела могут обнаруживаться в крови до 2 лет, что тоже снижает их значимость как маркеров острой фазы. В более поздние сроки выявляются анти-HBeIgG.

ВГС. Через 1,5–2 недели после заражения в крови появляется РНК HCV, а еще через месяц – антитела к HCV. И сейчас еще в большинстве случаев для выявления маркеров ВГС используют стандартные методики ИФА и РИА, несмотря на то, что они не обладают высокой чувствительностью (обнаруживают антитела лишь при высокой их концентрации) и специфичностью (ложноположительные результаты возможны при гнойно-воспалительных заболеваниях, алкогольных и аутоиммунных гепатитах, некоторых других заболеваниях и патологических состояниях). Анти-HCVIgM появляются в крови не только при остром ВГС, но и при обострении хронического, поэтому пока отсутствуют надежные критерии остроты ВГС.

В последние годы все большее внимание привлекает полимеразная цепная реакция (ПЦР), обладающая высокой специфичностью и чувствительностью (в крови обнаруживаются даже единичные вирусные РНК), однако у нас в стране она пока практически не применяется.

ВГD. HDV можно обнаружить в крови в течение первой недели болезни, но затем быстро наступает сероконверсия – появляются анти-HDVIgM, которые выявляются примерно в течение 4 нед, затем их сменяют антитела класса G (анти- HDVIgG). При суперинфекции в крови можно обнаружить антитела обоих классов, при хроническом ВГD в высоких титрах многие годы сохраняются анти-HDVIgG, а при обострениях появляются и анти-HDVIgM.

Так как ВГD сочетается с ВГВ, можно обнаружить одновременно и различные маркеры ВГВ. А вот HBsAg может иногда исчезать за счет активного потребления этого антигена HDV для своих “строительных” целей.

Персистирование маркеров ВГВ и ВГD у больного с циррозом может быть предвестником развития у него в ближайшие годы, а иногда и месяцы гепатоцеллюлярной карциномы.

ВГЕ. При этом гепатите вирусемия сохраняется длительное время (до 6 мес), в течение которого наиболее важное диагностическое значение имеет определение вирусной РНК методом ПЦР. Существуют различные тест-системы для определения отдельных фрагментов вируса, однако диагностические возможности их оцениваются неоднозначно.

При пункционной биопсии печени в цитоплазме гепатоцитов HEV можно обнаружить в течение всего периода болезни.

Антитела появляются уже на фоне желтухи. Существующие тест-системы для ИФА позволяют обнаружить анти-HEVIgM у 70% больных в течение первых 3–4 нед желтухи, позже выявляются анти-HEVIgG в сроки до 15 лет.

Надежные специфические методы диагностики ВГF и ВГG разрабатываются. При явной клинике ВГ, но отсутствии всех маркеров ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD, ВГЕ правомочен диагноз: острый вирусный гепатит “ни А, ни Е”.

Для исследования печени также широко применяется ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее уточнить размеры, структуру печени и селезенки, выявить наличие изменений в желчном пузыре и поджелудочной железе, механических препятствий оттоку желчи.

Инфракрасная термография (ИКТ) позволяет обнаружить наличие воспалительных очагов в печени и панкреато-дуоденальной зоне при достаточной их активности.

От пункционной биопсии печени практически отказались из-за небезопасности метода. В остром периоде болезни, при наличии желтухи следует воздержаться и от таких методов обследования, как рентгеноскопия желудка, панкреатография, дуоденальное зондирование, тем более, что опасность возникновения осложнений после проведенных процедур значительно превышает их информативность.

Дифференциальная дигностика. При отсутствии болевого синдрома больные с желтухой в большинстве случаев направляются в инфекционные стационары, хотя часто бывает достаточно внимательного осмотра, сбора анамнеза и минимальных лабораторных исследований.


Причины желтух разнообразны, схематически их связь с различными факторами представлена на схеме.

В основе надпеченочной (гемолитической) желтухи лежит повышенный распад эритроцитов. Отсюда такие признаки, не свойственные ВГ, как анемия, лимонный оттенок желтушности, темный кал в сочетании со светлой мочой, компенсаторная тахикардия, иногда увеличение селезенки без увеличения печени. Билирубин повышается за счет непрямого, а уровень АлАТ и АсАТ может оставаться нормальным.

Значительно сложнее при отсутствии выраженного болевого синдрома исключить постпеченочную (механическую) желтуху различного генеза. Здесь важное значение приобретает анамнез (динамика развития болезни), осмотр больного (размеры печени и селезенки, их консистенция) и, особенно, определение АлАТ и АсАТ в цельной и разведенной сыворотке, ЩФ. По уровню АлАТ и АсАТ только в цельной сыворотке бывает трудно провести дифференциальный диагноз между постпеченочной желтухой и ВГ, особенно у лиц с хронической патологией печени, т. к. эти показатели могут практически не различаться. А вот при разведении сыворотки в 10 раз при ВГ, в отличие от постпеченочных желтух, уровень этих ферментов резко повышается, особенно в первые дни болезни.

Среди причин печеночных желтух значителен удельный вес неинфекционных факторов, прежде всего – токсических (прием медикаментов, обладающих гепатотоксическими свойствами, отравления химическими веществами, бледной поганкой и др.) Отдельную группу составляют желтухи у беременных (холестаз и жировая дистрофия). Во всех этих случаях особую значимость приобретает сбор анамнеза и изучение динамики клинических симптомов.

Токсическое поражение печени, сопровождающееся незначительным (в 1,5–2 раза) повышением активности клеточных ферментов, может наблюдаться при многих инфекционных заболеваниях (бруцеллез, лептоспироз, тяжелая пневмония, легионеллез и др.). Существует и множество вирусов, для которых, как и для возбудителей ВГ, гепатоциты являются клетками-мишенями. Но все эти возбудители помимо гепатоцитов поражают и другие клетки, ткани, органы, что отчетливо проявляется в клинической картине болезни.

Дифференциация ВГ между собой по этиологическому признаку весьма сложна, тем более, что сейчас все чаще встречаются гепатиты-микст. Для установления этиологии необходимо использовать маркеры ВГ. Некоторое значение имеют и клинико-эпидемиологические особенности различных ВГ, описанные в первой части статьи.

Лечение острых ВГ проводить следует в стационаре, т.к. часто течение болезни бывает непредсказуемо. При наличии соответствующих условий и нетяжелом течении во многих странах допускается лечение больных ВГА на дому, но у нас пока этот вопрос остается открытым прежде всего из-за сложности верификации диагноза. Независимо от тяжести течения болезни, постельный режим обеспечивается до мочевого криза (светлеет моча, окрашивается кал).

В лечении больных необходимо придерживаться следующих правил.

·     При назначении препаратов следует строго учитывать период болезни и характер сопутствующих заболеваний.

·     Количество назначаемых лекарственных средств должно быть минимальным в связи с возможностью нарушений их метаболизма в пораженной печени. Полипрагмазия при ВГ увеличивает частоту аллергических реакций, неблагоприятных исходов и осложнений.

·     Лечение сопутствующих заболеваний должно проводиться или продолжаться лишь при наличии серьезных оснований (угроза жизни больного, неблагоприятное влияние на течение ВГ, невозможность прервать ранее начатый курс лечения).

·     В каждом случае должен соблюдаться принцип индивидуального подхода к выбору средств лечения с учетом особенностей организма больного, этиологии и тяжести ВГ.

Важное условие успешного лечения – соблюдение диеты (сначала 5а, в периоде реконвалесценции – 5). Необходимо обеспечить больному калорийность рациона не менее 2 тыс ккал/сут, иначе начинается распад эндогенных белков и усиливается интоксикация. Обеспечивается такой калораж за счет белков (1,5–2,0 г/кг массы тела в сутки), жиров (0,8–1,8г), углеводов (4,0–5,0 г). Бо’льшая часть белков должна быть растительного происхождения (но грибы, фасоль исключаются). Масло преимущественно сливочное. Следует избегать грубой клетчатки, свежего хлеба, сладостей. Необходимое количество углеводов обеспечивается за счет овсяной, гречневой каш, фруктов.

Пищу принимают 4–6 раз в сутки, небольшими порциями, строго в одно и то же время.

Лишь при тяжелом течении острого ВГ, сопровождающемся рвотой, развитии ОПЭ переходят на внутривенное питание (белковые растворы, глюкоза, фруктоза).

В периоде реконвалесценции аппетит обычно усиливается, и тогда прием пищи следует ограничить (суточный калораж не должен превышать 3 тыс ккал), т.к. печень, поджелудочная железа, желудок еще не приспособились к возросшим пищевым нагрузкам. Расплачиваются за переедание или нарушение диеты вздутием живота, ощущением тяжести в желудке, а иногда даже обострением болезни. Экзогенные пищеварительные ферменты (панкреатин, фестал и др.) могут облегчить состояние больного, но в то же время их прием тормозит синтез собственных, затягивает период адаптации.

Больной должен получать 40–50 мл/кг массы тела жидкости в сутки, но следует учитывать функцию почек и кислотно-основное состояние (КОС).

Надежные этиотропные средства для лечения ВГ пока не найдены. Интерферон более эффективен при ВГА, в меньшей степени – при ВГВ и ВГС, проблематична его эффективность при хронических ВГ. Суточная доза человеческого интерферона – до 3 млн МЕ внутримышечно (в/м), курс лечения 5–7 дней.

Нет единого мнения в отношении целесообразности назначения других противовирусных препаратов (видарабин, ацикловир, гелданамицин, др.). Объясняется это многими факторами: различной чувствительностью гепатотропных вирусов к этим препаратам, возможностью их токсического действия на печень и мутагенного действия не только на вирусы, но и на ДНК клеток человека. Мы считаем назначение противовирусных препаратов при острых ВГ нецелесообразным. Оправданно их назначение при хронических гепатитах, но дозы и схемы лечения подбираются индивидуально.

Интенсивность патогенетического лечения определяется тяжестью течения болезни.

При легком течении в течение 7–10 дней можно ограничиться аскорбиновой кислотой или аскорутином, десенсибилизирующими средствами (тавегил, диазолин, но не димедрол) в обычных терапевтических дозировках. Очень важно обеспечить нормальную функцию кишечника, чтобы избежать аутоинтоксикации (при запорах – очистительные клизмы, но не слабительные, приводящие к дискинезиям кишечника и желчных путей, болям, усилению желтухи). Не следует на фоне желтухи принимать и минеральные воды, противопоказаны физметоды лечения.

При среднетяжелом течении важный компонент лечения – коррекция КОС. У больных молодого и среднего возраста чаще выявляется компенсированный ацидоз с тенденцией к гипокалиемии. При этом в большинстве случаев достаточно обогатить диету калием (чернослив, компот из сухофруктов), назначить содовые (2–3%) очистительные клизмы, уменьшающие содержание аммиака в кишечнике.

У стариков в периферической крови выявляется алкалоз, в тканях – ацидоз. Поэтому терапия должна быть комбинированной: ректальное введение 2,4% раствора бикарбоната натрия (50–200 мл в сутки однократно) и внутривенная (в/в) инфузия глюкозо-калиево-инсулиновой смеси (3% раствор KCl 50–70 мл, 5% раствор глюкозы 300–500 мл, инсулин 6–8 ЕД). При рвоте проводится и парентеральная детоксикация (5% раствор глюкозы, ацесоль, трисоль).

При среднетяжелом и тяжелом течении с целью дезинтоксикации и улучшения капиллярного кровотока можно назначать реополиглюкин (до 400 мл/сут). Его действие потенцируется пентоксифиллином (трентал, агапурин по 200 мг 3 раза в день после еды), особенно в сочетании с троксевазином (300 мг 2 раза в день во время еды), которые можно назначать на 5–10 дней. Однако пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях или даже их угрозе.

В случае ДВС назначают e-аминокапроновую кислоту (5% раствор 100–200 мл в/в очень медленно 1–2 дня, затем при хорошей переносимости внутрь по 30–40 мл 4–6 раз в день). e-аминокапроновая кислота, а также гордокс, контрикал оказывают благоприятный эффект и при наличии реактивного панкреатита. В этом случае 1–3 дня подряд вводят в/в гордокс по 300–400 тыс ЕД или контрикал по 40–60 тыс ЕД.

Хорошими дезинтоксикационными свойствами обладают энтеросорбенты, но их чаще назначают в периоде реконвалесценции. Обычно при назначении сорбента (энтеросгель и др.) отказываются от перорального приема других препаратов, курс лечения составляет 5–7 дней. Особенно эффективна энтеросорбция при явлениях аутоинтоксикации.

Учитывая различный генез повреждения гепатоцитов при ВГ, отношение к использованию глюкокортикоидов неоднозначно. При ВГА, даже при тяжелом течении, от них можно отказаться. При ВГВ их назначают при фульминантных формах. Но если речь идет о ВГЕ или гепатите-микст (например, ВГВ + ВГD), то глюкокортикоиды могут отягощать течение болезни, способствуя прогрессированию цитолиза.

При тяжелом течении лечение проводят с учетом характера возникших осложнений, степени ДВС, нарушения КОС, желательно в отделениях интенсивной терапии.

Значительное нарушение синтеза альбуминов при тяжелом течении ВГ сопровождается развитием дополнительных патологических реакций: нарушается усвоение витаминов, усиливается интоксикация, растет протеолитическая активность крови, изменяются ее реологические свойства. Поэтому больным с выраженной гипоальбуминемией по экстренным показаниям вводят в/в 5–10% сывороточный альбумин (100–150 мл) или нативную плазму (не забывая о возможности суперинфицирования другими гепатотропными вирусами). При необходимости обеспечивается постоянный доступ к вене (венесекция), устанавливается назогастральный зонд, позволяющий вводить щелочные растворы в желудок, промывать его.

В случаях выраженной задержки жидкости в организме (отечно-асцитическая форма болезни), угрозе отека – набухания головного мозга назначают мочегонные: фуросемид (противопоказан при гипокалиемии и метаболическом алкалозе) или, когда нельзя назначить фуросемид, осмодиуретики (возможен “эффект обратной отдачи”, особенно при использовании маннитола, в меньшей степени – реоглюмана). Тиазидные диуретики

Оглавление:

Страница 2 Клинико-эпидемиологические особенности и этиология
Страница 14 Осложнения, исходы, диагностика и принципы лечения
Подготовил:

Калинина Николай Евгеньевич, бывший врач
Псковского городского центра госсанэпиднадзора.

E-mail: nikola@ellink.ru

Литература

1.Журнал«Лікування та Діагностика», 1'97, стр. 33

2. Журнал«Лікування та Діагностика», 2'97, стр. 39

Автор статей

Автор

Возианова Жанна Ивановна, профессор
Заведующая кафедрой инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца


© 2012 Рефераты, курсовые и дипломные работы.